1927年初，蔡廷锴升任国民革命军第十师师长。蔡廷锴与叶挺是老乡，两人交情很好。叶挺曾经以“把部队带回广东，脱离汪精卫，自己打天下”为掩护，争取过蔡，而蔡并不急于表态，不露声色，让叶始终对自己抱有幻想。8月1日，南昌起义爆发。蔡廷锴正随武汉国民政府主席汪精卫在庐山开会，听到自己的第十师被叶挺也给带到南昌参加了起义，连夜赶往南昌，准备拉回自己的部队。

    蔡廷锴来到起义部队后，说是同来参加革命，周恩来、贺龙、刘伯承、朱德等人表示欢迎，惟有谭平山（南昌起义失败后流亡海外，被开除党籍；后来领导建立三民主义同志联合会，并参与组建中国国民党革命委员会）认为此人“态度暧昧，立场模糊”,应该乘机将其扣留。而叶挺是个仗义的人，为蔡大包大揽，还认为随便扣留来参加革命的人，会造成不好的影响。蔡廷锴则握着周恩来的手“埋怨”大家说：起义为什么事先不叫上我，自己这次匆匆赶来就是为了投身革命，哪怕是当一小卒，为大家牵马坠镫也愿意。蔡廷锴一席话把诸位给感动了，任命他为左翼总指挥，并把第十师仍旧交给他指挥，由他任师长。

    随后，起义部队南下，让蔡廷锴当开路先锋。蔡廷锴正愁第十师被裹挟在其他起义部队之中，没有脱身机会，现在机会终于来了。部队8月4日入进江西贤县时，蔡见前后左右均无其他部队，便立即和心腹密谋，将部队中的几个中共党员“礼送出境”后，带着部队拐了个弯往福建方向逃去，投靠蒋介石去了。蔡廷锴这一举动使起义队伍的南下计划受到严重挫折，部队情绪发生动摇。接着，贺龙二十军的参谋长也带着一批部队脱离了革命，这两起叛离事件几乎使起义部队损失了三分之一。而最重要的还是动摇了起义部队的情绪，此后逃离部队的人成风，最后到达江西安远天心圩朱德进行改编时只剩下800余人了。