光武帝览信后，即召见马援。马援详细地说出了自己设计的对付隗嚣的办法。光武帝便派马援率领五千突骑来往于陇陕之间，游说羌族的豪长和隗嚣手下的将领高峻、任禹等人，向他们陈说祸福利害，做分化工作。
马援还写信给杨广，向他表明心迹，陈说利害，希望他能归附汉朝，并希望他能劝谏隗嚣，悬崖勒马。书曰：“春卿无恙。前别冀南，寂无音驿。援闲还长安，因留上林。窃见四海已定，兆民同情，而季孟闭拒背畔，为天下表的。常惧海内切齿，思相屠裂，故遗书恋恋，以致恻隐之计。乃闻季孟归罪于援，而纳王游翁谄邪之说，自谓函谷以西，举足可定，以今而观，竟何如邪？援闲至河内，过存伯春，见其奴吉从西方还，说伯春小弟仲舒望见吉，欲问伯春无它否，竟不能言，晓夕号泣，婉转尘中。又说其家悲愁之状，不可言也。夫怨雠可刺不可毁，援闻之，不自知泣下也。援素知季孟孝爱，曾、闵不过。夫孝于其亲，岂不慈于其子？可有子抱三木，而跳梁妄作，自同分羹之事乎？季孟平生自言所以拥兵觽者，欲以保全父母之国而完坟墓也，又言苟厚士大夫而已。而今所欲全者将破亡之，所欲完者将毁伤之，所欲厚者将反薄之。季孟尝折愧子阳而不受其爵，今更共陆陆，欲往附之，将难为颜乎？若复责以重质，当安从得子主给是哉！往时子阳独欲以王相待，而春卿拒之；今者归老，更欲低头与小儿曹共槽枥而食，并肩侧身于怨家之朝乎？男儿溺死何伤而拘游哉！今国家待春卿意深，宜使牛孺卿与诸耆老大人共说季孟，若计画不从，真可引领去矣。前披舆地图，见天下郡国百有六所，柰何欲以区区二邦以当诸夏百有四乎？春卿事季孟，外有君臣之义，内有朋友之道。言君臣邪，固当谏争；语朋友邪，应有切磋。岂有知其无成，而但萎腇咋舌，叉手从族乎？及今成计，殊尚善也；过是，欲少味矣。且来君叔天下信士，朝廷重之，其意依依，常独为西州言。援商朝廷，尤欲立信于此，必不负约。援不得久留，愿急赐报”（《后汉书·马援列传》）。信中言词恳切，合情人理。然而杨广却没有回音，隗嚣仍然执迷不悟。
助刘秀灭魏嚣
建武八年（32年），光武帝自统军讨伐隗嚣。军队到了漆县（今陕西彬县），不少将领认为前途情况不明，胜负难卜，不宜深入险阻，光武帝也犹豫不定，难下决心。正好马援奉命赶来，光武帝大喜，连夜接见，并将将领们的意见原原本本地告诉马援，征询他的意见。于是，马援说出了自己的看法，他认为隗嚣的将领已有分崩离析之势，如果乘机进攻，定获全胜。说着，他命人取些米来，当下在光武帝面前用米堆成山谷沟壑等地形地物，然后指点山川形势，标示各路部队进退往来的道路，其中曲折深隐，无不毕现，对战局的分析也透彻明白。光武帝特别高兴，说：“虏在吾目中矣”（《后汉书·马援列传》）。遂决意进军。第二天，光武帝挥军直进，抵达高平第一城（今甘肃固原）。时凉州牧窦融率河西五郡（指敦煌、酒泉、张掖、武威、金城）太守及羌、小月氏等步骑数万、辎重车5000辆与刘秀会合，分数路攻陇。隗嚣大将13人及部众10万余人不战而降，隗嚣逃至西城（今甘肃天水西南），援陇蜀军李育、田弇逃至上邽（今甘肃天水）。汉军占天水16座属县，刘秀派吴汉、岑彭围西城，以耿彝围上邽。至此，隗嚣军主力基本上被汉军消灭。此战，马援“堆米为山”是此战取胜的重要原因，这在战争史上也是一个创举，具有重要的意义。
出任陇西太守
建武九年（33年），马援被任命为太中大夫，做来歙的副手，统领诸军驻守长安。从王莽末年开始，塞外羌族不断侵扰边境，不少羌族更趁中原混乱之际入居塞内。金城（治所在今甘肃兰州西北）一带属县多为羌人所占据。来歙就此事上书，说陇西屡有侵扰祸害，除马援外，无人能平。
建武十一年（35年）夏天，光武帝任命马援为陇西郡郡守。马援一上任，便整顿兵马，派步骑三千人出征。先在临洮击败先零羌，斩首数百人，获马牛羊一万多头。守塞羌人八千多，望风归降。当时，羌族各个部落还有几万人在浩亹占据要隘进行抵抗，马援和扬武将军马成率兵进击，羌人将其家小和粮草辎重聚集起来在允吾谷阻挡汉军。马援率部暗中抄小路袭击羌人营地，羌人见汉军突如其来，大惊，远远地逃入唐翼谷中。马援挥师追击，羌人率精兵聚集北山坚守。马援对山摆开阵势佯攻，吸引敌人，另派几百名骑兵绕到羌人背后，乘夜放火，并击鼓呐喊。羌人不知有多少汉军袭来，纷纷溃逃。马援大获全胜，斩首千余级。但因为兵少，没有穷追敌人，只把羌人的粮谷和牲畜等财物收为汉军所有。
此战，马援身先士卒，飞箭将其腿肚子都射穿了。光武帝得知后，立即派人前往慰问，并赐给他牛羊数千头。马援像往常一样，又把这些都分给了部下。当时，金城破羌（今青海乐都东）以西，离汉廷道途遥远，又经常发生变乱，不好治理。朝廷大臣商议，要把该地区舍弃。马援持不同意见，他提出了三条理由：第一，破羌以西的城堡都还完整牢固，适于固守；第二，那地方土地肥沃，灌溉便利；第三，假如舍弃不管，任羌人占据湟中，那么，以后将有无穷的祸患。光武帝觉得他言之有理，依从了他的意见，下诏命令武威太守把从金城迁来的客民全都放回。放回的客民一共有三千多，他们各自都返回了原籍。马援又奏明朝廷，为他们安排官吏，修治城郭。建造工事，开导水利。鼓励人们发展农牧业生产，郡中百姓从此安居乐业。马援还派羌族豪强杨封说服塞外羌人，让他们与塞内羌族结好，共同开发边疆。另外，对武都地方背叛公孙述前来归附的氐人，马援以礼相待，奏明朝廷，恢复他们的侯王君长之位，赐给他们印缓。
平定羌乱
建武十三年（37年），武都参狼羌（羌族的一个分支）与塞外各部联合，杀死官吏，发动叛乱。马援率四千人前去征剿。部队行至氐道县境，发现羌人占据了山头。马援命令部队选择适宜地方驻扎，断绝了羌人的水源，控制了草地，以逸待劳，不许出战。羌人水草乏绝，陷入困境，首领们带领几十万户逃往塞外，剩下的一万多人也全部投降。从此，陇右清静安宁。马援在陇西太守任上一共六年。由于他恩威并施，使得陇西兵戈渐稀，人们也逐渐过上了和平安定的生活。马援治郡，务开恩信，宽以待下。他要求官吏务尽职守，自己从不过多于预，只是总其大体而已。他家里总是宾客盈门，旧交满座。手下的官吏来汇报具体事务，如果不是非管不可，他就说：“此丞、掾之任，何足相烦。颇哀老子，使得遨游。若大姓侵小民，黠羌欲旅距，此乃太守事耳”（《后汉书·马援列传》）。
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